NF1 gén

Mi az NF1 gén?

Az NF1 gén a 17. kromoszóma hosszú karján (17q11.2) helyezkedik el, és az egyik legnagyobb ismert humán gén. Mérete megközelítőleg 280–350 ezer bázispár, ami részben magyarázza, hogy miért viszonylag gyakoriak benne a mutációk. [1]

Ez a gén egy neurofibromin nevű fehérjét kódol, amely fontos szerepet játszik a sejtek növekedésének szabályozásában. [2]

 Mi a neurofibromin szerepe?

A neurofibromin egy daganatgátló (tumorszupresszor) fehérje, amely segít szabályozni a sejtek osztódását. Hatását elsősorban a RAS/MAPK jelátviteli útvonalon keresztül fejti ki, amely a sejtnövekedés egyik központi szabályozó rendszere. [2]

Egészséges működés esetén a neurofibromin "fékként" működik ebben a folyamatban.
Ha azonban az NF1 gén hibás, ez a szabályozás zavart szenved, és a sejtnövekedést irányító jelátvitel fokozottabbá válhat. [3] Fontos tudni, hogy ez nem egy egyszerű "be- vagy kikapcsolt" működés, hanem egy összetett, sejttípusonként eltérő folyamat.

Mi történik, ha az NF1 gén hibás?

Az NF1 gén mutációja esetén a neurofibromin működése csökken vagy kiesik. Ennek következtében a sejtek növekedésének szabályozása kevésbé hatékony. [3]

Ez növeli bizonyos daganatok kialakulásának esélyét, de fontos hangsúlyozni:

• nem minden NF1-es személynél alakul ki daganat,
• és a tünetek egy része nem daganatos eredetű.

Ide tartozhatnak például:

• tanulási nehézségek
• figyelmi problémák

Az NF1 az úgynevezett RASopátiák közé tartozik, vagyis olyan genetikai állapotok közé, amelyek a RAS jelátviteli rendszer zavarával függnek össze. [4]

Milyen mutációk fordulhatnak elő?

Az NF1 génben több ezer különböző mutáció ismert. Ezek közé tartozhatnak:

• pontmutációk (missense, nonsense)
• deléciók (DNS-szakaszok kiesése)
• inszerciók (DNS-szakaszok beépülése) [5]

Ez a sokféleség is hozzájárul ahhoz, hogy az NF1 tünetei egyénenként nagyon eltérőek lehetnek.

Hogyan öröklődik?

Az NF1 autoszomális domináns módon öröklődik, ami azt jelenti, hogy ha az egyik szülő érintett, akkor 50% az esélye annak, hogy a gyermek is örökli a génhibát. [6] Az esetek körülbelül felében azonban a mutáció újonnan (de novo) alakul ki, tehát nincs ismert családi előzmény. [6]

Miért ennyire különbözőek a tünetek?

Az NF1 egyik legfontosabb jellemzője a változó megjelenés (variábilis expresszivitás).

Ez azt jelenti, hogy:

• ugyanaz a genetikai eltérés különböző tüneteket okozhat
• akár ugyanazon családon belül is

A betegség penetranciája közel teljes, vagyis a génhiba szinte mindig okoz valamilyen tünetet, de ezek típusa és súlyossága nagyon eltérő lehet. [7]

Mozaikosság

Mozaikosság az NF1 esetén

Előfordulhat, hogy az NF1-hez kapcsolódó genetikai eltérés nem a szervezet minden sejtjében van jelen. Ezt az állapotot nevezzük mozaikos vagy szegmentális NF1-nek. Ilyenkor a tünetek gyakran csak a test egy részén jelennek meg, és sok esetben enyhébb lefolyás figyelhető meg, bár a tünetek súlyossága ebben az esetben is változó lehet.

A mozaikosság (mozaicizmus) egy olyan genetikai jelenség, amelyben egyazon egyén testében nem minden sejt rendelkezik azonos genetikai állománnyal. NF1 esetén ez azt jelenti, hogy a sejtek egy része hordozza az NF1 gén mutációját, míg más sejtek nem, és ez az arány a különböző szövetekben eltérő lehet [6]. A mozaikosság akkor alakul ki, ha a genetikai eltérés nem a megtermékenyítéskor, hanem a korai embriófejlődés során jön létre. Ennek következtében a szervezetben egyszerre vannak jelen egészséges és mutációt hordozó sejtek [7].

A mozaikos NF1 megjelenése gyakran eltér a klasszikus formától. Előfordulhat, hogy a tünetek csak a test egy részén jelentkeznek, például féloldali café-au-lait foltok formájában, vagy nem jelenik meg minden, a betegségre jellemző eltérés. Bár sok esetben enyhébb tünetekkel jár, ez nem minden esetben igaz, így a megjelenés egyénenként jelentősen különbözhet.

A diagnózis felállítása emiatt különösen nehéz lehet. Mivel nem minden sejt hordozza a mutációt, előfordulhat, hogy a vérmintából végzett genetikai vizsgálat negatív eredményt ad, miközben a klinikai tünetek alapján mégis felmerül az NF1 gyanú. Ezért mozaikosság esetén a diagnózis mindig fokozott körültekintést igényel.

Az öröklődés kérdése szintén összetettebb ebben az esetben. Ha a mozaikos NF1-ben érintett személy ivarsejtjei is hordozzák a mutációt, akkor a gyermeknél akár a betegség teljes formája is kialakulhat. Ha azonban az ivarsejtek nem érintettek, akkor a gyermek nem örökli a genetikai eltérést [8].

A diagnosztikában további nehézséget jelenthet, hogy a mutáció nem minden esetben mutatható ki a vérből, hanem csak bizonyos szövetekben, például a bőrben vagy daganatos szövetekben. Ilyen esetekben szükség lehet többféle mintavételre – például vér, bőr, nyál vagy daganatszövet vizsgálatára –, valamint nagy érzékenységű molekuláris genetikai módszerek alkalmazására, mint amilyen a next-generation sequencing (NGS) [9].

A mozaikos forma általában enyhébb, de ritkán előfordulhat a klasszikus NF1-hez hasonló vagy akár kiterjedtebb megjelenés is.

Források:

1. GeneReviews – Neurofibromatosis Type 1
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1109/
   

2. MedlinePlus Genetics – NF1 gene
   https://medlineplus.gov/genetics/gene/nf1/
   

3. NCBI Gene Database – NF1
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4763
   

4. UniProt – NF1 protein (P21359)
   https://www.uniprot.org/uniprotkb/P21359/entry

5. OMIM – Neurofibromatosis, Type I (162200)
   https://omim.org/entry/162200
   

6. National Organization for Rare Disorders (NORD) – NF1
   https://rarediseases.org/rare-diseases/neurofibromatosis-type-1-nf1/
   

7. UpToDate – Neurofibromatosis type 1: Clinical features and diagnostic criteria
   (Elérhetőség a UpToDate előfizetésen keresztül)

8. Genetics in Medicine – Germline mosaicism in NF1 and transmission risk
   https://www.nature.com/articles/gim2014200
   

9. Biesecker LG et al., Nature Reviews Genetics – Mosaicism in human disease
   https://www.nature.com/articles/nrg3776
   

10. Nagy Ádám, Garzuly Ferenc, Kálmán Bernadette: A neurofibromin-1 gén kóros elváltozásai daganatos betegségekben, Pécsi Tudományegyetem – Markusovszky Egyetemi Oktatókórház
    https://huon.hu/2017/61/4/0327/0327a.pdf