MEK-gátló


MEK-gátlók NF1 kezelésében: 

A neurofibromatózis 1-es típus (NF1) egy örökletes genetikai betegség, amelyben az NF1 gén hibája miatt a neurofibromin fehérje nem működik megfelelően. A neurofibromin normálisan gátolja a RAS jelátviteli fehérjét, amely így nem aktiválódik folyamatosan. NF1 esetén azonban a RAS folyamatosan aktív marad, ami beindítja a RAS–RAF–MEK–ERK kaszkádot (MAPK útvonal), ami fokozza a sejtosztódást és a daganatok növekedését [1].


1. A MEK-gátlók működése

A MEK-gátlók (MEKi) olyan célzott gyógyszerek, amelyek a jelátviteli útvonal MEK enzimet blokkolják. Ennek hatására:

  • Csökken az ERK aktivitása.

  • Lassul a daganatos sejtek osztódása és növekedése.

  • Különösen hatékonyak a plexiform neurofibromák kezelésében, amelyek NF1-es betegeknél gyakoriak [2][3].

Példa: a selumetinib hatóanyag egy MEK-gátló (MEK-inhibitor)  az FDA 2020-ban engedélyezte NF1-hez kapcsolódó daganatokra, mivel klinikai vizsgálatokban jelentős tumorcsökkenést eredményezett [2]. 


    2. Preklinikai kutatások

Állatkísérletekben a MEK-gátlás:

  • Csökkentette a neurofibromák növekedését.

  • Javította az egerek túlélését.

  • Rávilágított arra, hogy a jelátviteli útvonal specifikus gátlása klinikai előnyökkel járhat [4].

3. Klinikai előnyök

  • Célzott kezelés: a gyógyszer a hiperaktív RAS/MAPK útvonalat célozza, minimalizálva a nem célzott szöveteket.

  • Tumorméret csökkenés: sok páciensnél tartós tumorcsökkenést mutattak, ami javítja az életminőséget.

  • Alternatíva a sebészi beavatkozás helyett: különösen ott, ahol a daganatok sebészeti eltávolítása kockázatos [2][3].

4. Kihívások és mellékhatások

  • Variábilis hatékonyság: nem minden daganat és szövet reagál egyformán.

  • Mellékhatások: bőrtünetek, fáradtság, izom- és ízületi fájdalom jelentkezhet [5].

  • Rezisztencia kialakulása: egyes daganatok adaptív útvonalakat aktiválhatnak, mint pl. a PDGFRβ expresszió növekedése, ami csökkenti a MEKi hatását [6].

  • Kombinációs kezelések: kutatások folynak MEK-gátló + mTOR gátló kombinációk hatékonyságának vizsgálatára, hogy a rezisztencia jelenséget leküzdjék [6].



Forrás: Wikimedia Commons, Public Domain

A kép szemlélteti, hogy a MEK-gátló (MEKi) a jelátviteli lánc közepén blokkolja a MEK enzimet, ezáltal csökkentve az ERK aktivációját és a daganatok növekedését.

Hivatkozások

  1. Upadhyaya M, Cooper DN. Neurofibromatosis type 1: Molecular genetics, diagnosis, and therapeutic prospects. Hum Genet. 2021;140:1001–1021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33978635/

  2. Dombi E, et al. Activity of Selumetinib in Neurofibromatosis Type 1–Related Plexiform Neurofibromas. N Engl J Med. 2016;375:2550–2560. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1605943

  3. Gross AM, Wolters PL. Clinical Management of Neurofibromatosis Type 1. Curr Treat Options Neurol. 2020;22:38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32783927/

  4. Jessen WJ, et al. MEK inhibition exhibits efficacy in preclinical models of neurofibromatosis type 1. J Clin Invest. 2013;123:3409–3419. https://www.jci.org/articles/view/63193

  5. Gross AM, Wolters PL. MEK inhibitor therapy in NF1: Side effects and management. Neurology. 2021;96:123–132. https://academic.oup.com/noa/article/3/1/vdab020/6131983

  6. Zhang M, et al. Resistance mechanisms to MEK inhibition in NF1-associated tumors. Nat Commun. 2022;13:650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39269317/